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C’est la frégate la Sartine qui créa la légende

Nous n’allons pas nous introduire dans le débat stérile du « Raoult ou pas Raoult ». Comme le disait, ou l’aurait dit, Confucius « je ne veux pas connaître la réponse, je veux comprendre la question« . Ce fut notre démarche en compulsant la dernière étude publiée par l‘IHU de Marseille le 26 mars dernier.

Il nous faut sortir des postures et nous affranchir du dualisme de la bonne science opposée à la mauvaise pour mieux comprendre les enjeux et les propositions faites par les équipes de l’IHU. Ne nous le cachons pas, il y a une très grande différence entre les travaux de recherche et la com du professeur Raoult. Mais il y a aussi une très grande différence entre la com des autorités et la réalité des moyens.

À Marseille, la sardine qui bouche le port a toujours tendance à en rajouter, paraît-il, mais la Sartine l’a réellement bouché… Au-delà des discussions sans fin et souvent sans fond, il nous est apparu nécessaire de replacer le débat sur l’information concrète qui émane des recherches de l’institut.

Débat sur la qualité scientifique de l’étude de l’IHU: Fin de partie !

(ndlr: pour faciliter la lecture, nous avons supprimé les notes de renvoi mais vous pouvez les retrouver dans le lien vers l’étude en français à la fin de l’article)

Le 26 mars dernier, l’IHU met en ligne un résumé des essais cliniques réalisés pour, notamment « diminuer la durée de transport du virus« . L’idée est donc de « baisser la charge virale » afin de réduire le temps de « contagiosité » du virus.

Le titre de l’étude:

Effet clinique et microbiologique d’une combinaison d’hydroxychloroquine et d’azithromycine chez 80 patients COVID-19 avec un suivi d’au moins six jours : une étude observationnelle
Titre courant : Hydroxychloroquine-Azithromycine et COVID-19

Une étude observationnelle n’est pas une étude « hors des clous ». Cela fait partie des protocoles utilisés couramment dans les recherches épidémiologiques. Ces études sont encadrées et définies dans une directive européenne. L’Académie européenne des patients précise: « 

En épidémiologie et statistiques, une étude observationnelle tire des conclusions sur l’effet possible d’un traitement sur les participants, lorsque l’affectation des participants à un groupe de traitement par rapport à un groupe de contrôle n’est pas du ressort de l’investigateur.

Toutefois, dans certains cas, les études observationnelles constituent la méthodologie la plus appropriée, si l’état pathologique étudié est rare, par exemple. En outre, les études observationnelles non interventionnelles sont parfois la seule approche éthique. Par exemple, si l’effet d’un facteur de risque environnemental (tel que l’amiante) est étudié, il n’est pas éthique d’exposer délibérément les participants à ce facteur de risque.

Dans une étude observationnelle non interventionnelle, aucune procédure supplémentaire de diagnostic ou de surveillance ne doit être appliquée aux participants et des méthodes épidémiologiques sont utilisées pour analyser les données recueillies (conformément à l’article 2(c) de la directive 2001/20/CE). Une étude observationnelle non interventionnelle n’est pas un essai contrôlé randomisé (ECR).

Déclaration éthique de l’étude marseillaise:

Le protocole a été approuvé par le comité d’éthique de l’Institut hospitalier universitaire Méditerranée Infection (N° : 2020-01). L’étude a été réalisée en respectant les bonne s pratiques cliniques recommandées par la déclaration d’Helsinki et ses amendements.

À ce jour, aucun comité d’éthique n’a remis en cause la légalité des essais qui n’ont pu être autorisés que sur la base des compétences reconnues de l’équipe et de l’investigateur légal, en l’occurrence, le professeur Didier Raoult et l’IHU d’Aix-Marseille.

L’étude en question:

Dans son introduction, les rédacteurs de l’étude soulignent la référence d’un article, émanant du Centre chinois pour le contrôle et la prévention des maladies dans lequel sont indiquées les données suivantes, publié le 24 février:

Caractéristiques épidémiologiques de l’épidémie de COVID-19

Sur un total de 72 314 cas enregistrés , 44 672 ont été classés comme des cas confirmés de COVID-19 (62 % ; diagnostic basé sur le résultat positif d’un test d’acide nucléique viral sur des échantillons de gorge), 16 186 comme des cas suspects (22 % ; diagnostic basé sur les symptômes et les expositions uniquement, aucun test n’a été effectué car la capacité de test est insuffisante pour répondre aux besoins actuels), 10 567 comme des cas diagnostiqués cliniquement (15 % ; cette désignation n’est utilisée que dans la province de Hubei ; dans ces cas, aucun test n’a été effectué mais le diagnostic a été fait sur la base des symptômes, des expositions et de la présence de caractéristiques d’imagerie pulmonaire compatibles avec une pneumonie à coronavirus), et 889 en tant que cas asymptomatiques (1 % ; diagnostic par résultat positif d’un test d’acide nucléique viral mais sans symptômes typiques tels que fièvre, toux sèche et fatigue).

En introduction de son étude, l’IHU apporte les précisions suivantes:

Selon une étude chinoise, 80 % des patients présentent  des symptômes légers et le taux de mortalité global est d’environ 2,3 %, bien que ce taux atteigne 8 % chez les patients entre 70 et 79 ans et à 14,8 % chez les 80 ans et plus .

Cependant, il est fort probable qu’il y ait un nombre important de porteurs asymptomatiques dans la population et il est donc probable que le taux de mortalité a été surestimé. Pour prendre l’exemple de l’épidémie à bord du navire de croisière Diamond Princess, le taux de mortalité était de 1,4%. La France est aujourd’hui confrontée à l’assaut de la COVID-19 avec plus de 25 000 cas, à la date du 26 mars 2020. Il existe donc un besoin crucial et urgent de disposer d’un traitement efficace afin de guérir les patients symptomatiques mais aussi de diminuer la durée du portage du virus et donc de limiter sa transmission dans la communauté.

Parmi les médicaments candidats pour traiter la COVID-19, le repositionnement de vieux médicaments à utiliser comme traitements antiviraux est une stratégie intéressante, car la connaissance du profil de sécurité, les effets secondaires, la posologie et les interactions médicamenteuses de ces médicaments sont déjà bien connus.

C’est une démarche commune à toute apparition d’un nouveau virus. On teste, de fait, avec ce qu’on a déjà afin de traiter soit le mal, soit d’influer sur la charge virale ou d’éliminer les pistes. Ce fut les cas pour Ebola-virus il y a quelques années (pas au 19ème siècle). Il n’y a donc rien d’anormal à ce qu’un institut hospitalier universitaire passe par cette étape. Dans le langage populaire, on appelle ça aussi le bon sens. Ça l’est d’autant plus que nous n’en sommes pas au premier coronavirus. Depuis une vingtaine d’année, les scientifiques, médecins, alertent sur la multiplication des risques de pandémies liés tout simplement à la globalisation. Nous sommes confrontés aux mêmes risques que les virus aviaires parce que nous voyageons, nous transportons sur toute la planète. C’est le prix à payer de nos modes de vie. Un risque accru par le progrès que nous portons au pinacle des vertus et qu’il nous faut assumer. Si nous voulons d’un monde partagé, ouvert, alors cela passe par l’investissement massif d’une politique sanitaire et sociale mondiale à la hauteur des dangers nouveaux que cela occasionne.

Pourquoi l’Hydroxychloroquine?

L’étude poursuit ainsi sa démonstration:

Trois études in vitro ont démontré que le phosphate de chloroquine inhibe le SARS-CoV-2 et deux ont démontré que le sulfate d’hydroxychloroquine inhibe le SRAS-CoV-2.

D’autres études ont souligné que la reconversion des médicaments peut permettre d’identifier des médicaments approuvés qui pourraient être utiles pour le traitement de cette maladie, notamment la chloroquine, l’hydroxychloroquine et l’azithromycine, ainsi que des antidiabétiques comme la metformine, les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine, comme les sartans, ou les statines, comme la simvastatine (11). 

En outre, la chloroquine a démontré son efficacité chez les patients chinois atteints de COVID-19 lors d’essais cliniques en réduisant la fièvre, améliorant les lésions observées pas imagerie par tomodensitométrie CT et en retardant la progression de la maladie , ce qui conduit les experts chinois à recommander un traitement à base de chloroquine (500 mg deux fois par jour pendant dix jours) comme traitement de première ligne pour les cas légers, modérés et graves de COVID-19

Dans un essai clinique préliminaire sur une petite cohorte de patients COVID-19, nous avons démontré que les personnes traitées à l’hydroxychloroquine (600 mg par jour, N=20 patients) ont eu une réduction du transport viral à J-6 (post-inclusion), 70 % des patients ayant obtenu un résultat négatif au test de dépistage du virus par PCR nasopharyngée, par comparaison aux témoins non traités (N=16) avec seulement 12,5 % de patients dont le test PCR à J6 (post inclusion) était négatif . En outre, sur les vingt patients qui ont été traités à l’hydroxychloroquine, six ont reçu de l’azithromycine pendant cinq jours (dans le but de prévenir la surinfection bactérienne) et tous (100%) étaient virologiquement guéri à J-6 (post-inclusion), contre 57,1 % des 14 autres patients. En revanche, l’étude chinoise menée sur 30 patients COVID-19 n’a montré aucune différence significative entre les patients traités avec 400 mg par jour pendant cinq jours (N=15) et les témoins (N=15)

concernant le transport pharyngé de l’ARN viral au jour 7, les patients ont toutefois reçu plusieurs traitements supplémentaires, notamment des antiviraux. Une récente enquête chinoise a révélé que la durée médiane de l’excrétion virale était de 20,0 jours (IQR 17.0-24.0) chez les survivants, mais le SRAS-CoV-2 était détectable jusqu’au décès chez les non-survivants. La durée d’excrétion virale la plus courte observée chez les survivants était de huit jours, alors que la plus longue était de 37 jours . Par conséquent, un traitement permettant d’éliminer le transport du virus et la guérison clinique précoce des patients atteints de COVID 19 contribuerait à limiter la transmission du virus.

Nous sommes loin du discours « tous à la chloroquine dans une grande fête du slip » comme veulent bien simplifier les simplistes commentateurs du commentaire commenté. Il s’agit bien d’une étude clinique qui a pour objet de donner aux médecins un moyen temporaire de réduire la charge virale et aux politiques d’ajuster les mesures pour réduire également la charge de la contrainte d’un confinement général qui pose aussi des problèmes autres que ceux de se priver du seul bon plaisir de se promener… Le confinement peut tuer aussi. Sortir de chez soi n’est pas un simple loisir et ça ne peut pas devenir la norme à chaque épisode épidémique. La réduction de la charge virale est donc tout aussi importante que la recherche d’un vaccin et d’un traitement qui demande, eux, plus de temps et d’autres protocoles d’études. « Rester chez nous peut sauver des vies » soit… Mais pas indéfiniment et sur la seule foi d’un hypothétique vaccin ou traitement dont on ignore totalement si on en trouvera un un jour. C’est faire un pari sur un futur inexistant. L’IHU est donc bien dans son rôle en cherchant dans le présent et l’existant une voie possible de sortie de crise.

L’étude se poursuit par une discussion:

COVID-19 (cf la maladie causée par le virus) pose deux défis majeurs aux médecins:

Le premier est la prise en charge thérapeutique des patients. Dans ce contexte, il est nécessaire d’éviter une évolution négative de la pneumonie, qui survient généralement vers le dixième jour et peut entraîner un syndrome de détresse respiratoire aiguë, dont le pronostic, en particulier chez les personnes âgées, est toujours mauvais , quelle que soit la cause. L’objectif thérapeutique premier est donc de traiter les personnes qui présentent des infections modérées ou graves à un stade suffisamment précoce pour éviter la progression vers un état grave et irréversible.

En administrant de l’hydroxychloroquine combinée à azithromycine, nous avons pu observer une amélioration dans tous les cas, sauf chez un patient qui est arrivé avec une forme avancée, qui avait plus de 86 ans, et chez qui l’évolution a été irréversible. Pour tous les autres patients de cette cohorte de 80 personnes, la combinaison l’hydroxychloroquine et l’azithromycine a entraîné une amélioration clinique qui est apparue significative par comparaison à l’évolution naturelle chez des patients dont l’état a été été caractérisé précisément, car décrit dans la littérature.

Le deuxième défi est la propagation rapide de la maladie dans la population par des personnes contagieuses. L’élimination du transport viral dans le réservoir humain du virus a récemment a été reconnue comme une priorité . À cette fin, la négativation rapide des cultures des échantillons respiratoires des patients sous traitement à l’hydroxychloroquine plus azithromycine montre l’efficacité de cette association. En outre, et parallèlement à cette étude, nous avons évalué in vitro l’association de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine sur des cellules infectées par le SARS-CoV-2 et nous avons montré qu’il y avait une synergie considérable entre ces deux produits lorsqu’ils étaient utilisés à des doses qui imitent les concentrations susceptibles d’être obtenues chez l’homme .

Ainsi, en plus de son rôle thérapeutique, cette association peut jouer un rôle dans le contrôle de l’épidémie de la maladie en limitant la durée de l’excrétion du virus, qui peut durer plusieurs semaines en l’absence de traitement spécifique. Dans notre Institut, qui compte 75 chambres individuelles pour le traitement des patients contagieux, nous avons actuellement un taux de rotation d’un tiers qui nous permet de recevoir un grand nombre de ces patients contagieux avec un congé précoce.

En conclusion, nous confirmons l’efficacité de l’hydroxychloroquine associée à l’azithromycine dans le traitement du COVID-19 et son efficacité potentielle dans le traitement précoce de la contagiosité. Compte tenu de l’urgence thérapeutique de gestion de cette maladie avec des moyens efficaces et des médicaments sûrs et compte tenu du coût négligeable de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine, nous estimons que d’autres équipes devraient évaluer d’urgence cette stratégie thérapeutique à la fois pour éviter la propagation de la maladie et pour le traitement des patients avant que n’apparaissent des complications respiratoires graves et irréversibles.

Notre équipe a réalisé une série de tableaux fondée sur les chiffres et données fournis par l’étude de l’IHU publiée le 26 mars:

Tableau 1 : Caractéristiques sociodémographiques et maladies chroniques

Age (ans)Nombre de patients% de patients
Médiane  à 52,5
Interquartile4262
Min-Max2088
20-452430
45-501215
50-602126,2
60-701316,2
70-8056,3
>8056,3
Hommes 4252,5
Maladies chroniques
Cancer56,3
Diabète911,2
Maladie des artères et des coronaires67,5
Hypertension1316,3
Maladies respiratoires chroniques810
Obésité 45
Traitement immunosupresseur45
Traitement aux anti-inflammatoires non stéroïdiens22,5

Tableau 2 : État clinique à l’admission

Nombre de patients% de patients
Délai entre l’apparition des symptômes et l’hospitalisation (jours)Moyenne ± écart type : 4,8 ± 5,6Min – Max : 1  – 17
Classification clinique
Asymptomatique45
Affection des voies respiratoires supérieures3341,2
Affection des voies respiratoires inférieures4353,8
Fièvre1215
Température des patients fébrilesMoyenne ± écart type : 38,6 ± 0,12Min – Max : 38,5 – 38,8
Toux4758,8
Rhinite1316,3
Score NEWS (n= 75,5 données manquantes)
0-4 (bas)6992
5-6 (moyen)45,3
≥ 7 (haut)22,7
CT-scanner pulmonaire dans les 72 heures suivant l’admission
Non réalisé1620
Ne correspondant pas à une pneumonie2126,2
Cohérent avec une pneumonie4353,8
Charge virale à l’inclusion (Ct)Moyenne ± écart type : 23,6 ± 4,3Min – Max : 14 – 33
Délai entre l’apparition des symptômes et le traitement (jours)Moyenne ± écart type : 4,9 ± 3,6Min – Max : 1 – 17 
Traitement commencé le jour 0 4961,2
Traitement commencé le jour 1 2632,5
Traitement commencé le jour 2 33,8
Traitement commencé le jour 3 22,5

Tableau 3 : Traitement et résultats

Nombre de patients% de patients
Oxygénothérapie1215
Transfert dans une unité de soins intensifs33,8
Mort11,2
Sortie d’hospitalisation6581,2
Encore hospitalisés
ICU (USI unité de soins intensifs)11,2
Service des maladies infectieuses 1316,2
Autres prises d’antibiotiques  1822,5
Événements indésirables possibles 
Nausées ou vomissements 22,5
Diarrhée 45
Vision floue (après 5 jours de traitement)11,2
Durée entre le début du traitement etla sortie (n = 65)Moyenne ± écart type: 4,1 ± 2,2Min – Max: 1  – 10
Durée du séjour dans le service des maladies infectieuses (n = 65)Moyenne ± écart type: 4,6 ± 2,1Min – Max: 1  – 11
Score de NEWS chez les patients libérés (N = 65)
0-4 (bas)6193,8
5-6 (moyen)46,2
≥ 7 (haut)00

L’avis de la rédaction:

Nous avons demandé à notre scientifique, Michel Pons, de traduire l’étude qui était en anglais et de donner son avis non pas sur la pertinence du traitement, mais sur la démarche de l’institut dans cette affaire:

Commentaires « naïfs » d’un scientifique non médecin, non biologiste.

L’étude de l’IHU est présentée assez clairement et est relativement accessible (même pour les non spécialistes du domaine) au moins dans les grandes lignes pour qui veut se donner la peine de comprendre les termes spécifiques à la biologie et à la médecine.

Après une étude préalable sur le virus du COVID-19 in vitro, l’IHU a réalisé une étude in vivo sur la charge virale portant sur 80 patients traités à la chloroquine et à l’azithromycine. Sur les 80 patients, seule une personne n’a pas eu une baisse de charge virale et n’a pas eu un état amélioré. Les 79 autres sont sortis de l’unité de traitement au bout de 5 jours en moyenne. Une description du suivi des patients pendant l’expérimentation est analysée de façon détaillée.


Il en est de même pour leur situation sociodémographique. La mesure de charge virale a été effectuée d’une part par PCR et d’autre part par échantillons de culture suivie de l’observation par microscopie électronique à balayage.


En mesure PCR la charge virale n’est plus du tout détectable chez tous les patients, moins un (79), au bout de 11 jours, en mesure de culture la charge ne l’est plus au bout de 8 jours. Un paramètre qui n’est pas très clairement quantifié dans l’étude est le moment optimum de démarrage du traitement. (ndlr: le professeur Raoult précise dans plusieurs interventions que le plus tôt est le mieux dès que les symptômes apparaissent)

À la toute première lecture, on ne peut que constater des résultats apparemment spectaculaires de l’effet des deux médicaments sur la charge virale et sur les symptômes des patients.


Après réflexion on se dit cependant que cette expérimentation ne satisfait pas au sacro-saint protocole dit du« double aveugle » puisqu’il aurait fallu deux échantillons de patients l’un recevant le traitement, l’autre un
placebo. Par ailleurs, il est également objecté que 80 patients n’est pas un nombre suffisant pour être statistiquement significatif (on n’est pas vraiment dans la loi « des grands nombres »). Toutes ces critiques sont
formulées par des autorités de santé (plus ou moins médiatiques) en insistant bien sur le fait (pour eux) que cette étude ne constitue pas une preuve de l’efficacité de chloroquine associée à l’azithromycine. Par ailleurs l’évaluation des résultats de l’IHU est peut être rendue plus difficile par le fait qu’il existe une évolution naturelle positive de la maladie (sans traitement autre que symptomatique) chez un grand nombre de personnes (une large proportion d’environ 80% semble-t-il).


L’étude de l’IHU répond à cette dernière objection que l’amélioration des patients se fait beaucoup plus rapidement que dans l’expérimentation menée par les chinois sur 190 patients traités aux antibiotiques associés à des antiviraux, patients pour lesquels des symptômes comme la toux et la fièvre durent beaucoup plus longtemps (et avec une létalité de 2,8%). L’étude fait également mention de données de la littérature médicale qui indiquent que la charge virale chez les malades sans traitement spécifique se maintient généralement environ trois semaines (jusqu’à un mois dans certains cas extrêmes), ce qui fait également contraste avec les résultats obtenus sous traitement par l’IHU .


Par ailleurs, on peut penser que l’équipe du professeur Raoult, convaincue de l’efficacité du traitement qu’elle propose, a préféré privilégier un mix entre de la recherche médicale et une action de médecins traitants hospitaliers plutôt qu’une option recherche seule avec un protocole rigoureux (double aveugle et échantillons de grande taille). En effet, cela aurait consisté à ne pas traiter ( traiter avec un placebo.) la moitié de l’échantillon de patients. Par ailleurs, Raoult encourage d’autres équipes de recherche à réaliser un maximum d’expérimentations, dont bien évidemment certaines en double aveugle. La nécessaire reproductibilité, toujours la reproductibilité des manips en science !



Il faut espérer que les égos de scientifiques, les querelles de chapelles, la suffisance de « l’intelligentsia parisienne » contre les « besogneux provinciaux » et certains intérêts privés-publics ne conduisent pas à passer à côté d’un traitement potentiellement intéressant et plus grave à augmenter le nombre de décès.


On peut rappeler le fait que l’IHU est une équipe (mondialement connue) dont le professeur Raoult est le volume émergé et que la recherche expérimentale (médecine, biologie, chimie, physique, astrophysique…) se fait toujours en équipe !


Certes, celle-ci a fait un travail d’expérimentation médicale « quick and dirty » au regard des canons de la recherche mais il est tout de même balisé par les résultats très tranchés d’expérimentations in vitro (réalisées préalablement) et par un certain nombre de données de la littérature.
Par ailleurs ce protocole quick and dirty avait l’avantage de conduire à traiter tous les patients, c’est peut être le réflexe d’une équipe de chercheurs qui n’a pas oublié qu’elle est hospitalière aussi.


Quelle que soit la conclusion finale, l’IHU a eu raison d’engager ce travail (nécessairement de court terme) surtout compte tenu de la faiblesse de la recherche en virologie (travail de long terme), secteur en grande partie abandonné par les pouvoirs publics (comme celui des médicaments qui a été complètement laissé à l’industrie privée)

L’IHU continue l’expérimentation sur le sujet comme, espérons-le, beaucoup d’autres institutions. L’avenir dira, à condition que l’information ne soit pas brouillée par de la « mauvaise politique », si ce traitement est vraiment très intéressant pour sauver des malades.

Michel Pons, Claude Dubut, Leo Artaud


vous pouvez télécharger l’étude originale, traduite par nos soins, ci dessous:

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